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当一种原料药齐全或部门以固体状态存在于药品中时，其物理状态(晶习、晶型、颗粒大幼、粒径散布)在开发、造剂以及产品整个性命周期内发生变动是不能接受的。这合用于所有固体造剂、半固体造剂、混悬剂以及固体分散体。
药物的固态大局分歧可能拥有分歧的物理和化学性质，例如：堆积性质（密度、吸湿性等）、热力学性质（溶化度、熵焓、自由能等）、光学性质、动力学性质（溶化速度、不变性等）、表表性质（晶习、表表自由能等）、机械性质（流动性、压缩性等） ？赡芏栽弦┘霸旒恋牟槐湫浴⒃旒恋某霾ひ铡⑷艹龆燃吧锢枚鹊炔跋，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性。
监管机构要求对药物的多态性进行彻底的筛选，要求药企对其中一种大局或划定的混合大局做出经证实的选择。美国药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）在药物申报中对此提出了明确划定，要求对药物多晶型景象进行钻研并提供相应数据。药物固态钻研可作为提高药物成药性、降低开发风险、保障产品质量和成立有效专利壁垒等的重要伎俩，固态大局是衔接药物分子与药品的桥梁。因而，开发“正确”的固体大局对于产品的成功至关重要。
首先，当临床前候选化合物PCC确定之后，必要思考的第一个问题是开发盐、共晶还是游离态 ？在创新药的研发过程中，早期非临床评价期间，以达到动物给药的露出量为主张，若游离态大局已经能够满足要求且物理化学性质不变，则没有必要开发盐型；诳⒌慕嵌，API越“单一”对于造剂的一系列工艺开发放大及出产越有益处。游离态直接进行晶型钻研的前提是必要对该自由碱有全面清澈的认知，进行系统全面的理化性质表征，鉴别出化合物的特点，以判断该其是否适合进行后续的造剂开发。
若游离态不变且生物利用度高，那么直接进行晶型钻研即可。由于成盐或共晶通常必要在合成中增长一个额表的出产工艺步骤，并且由于盐或共晶体的分子量总是高于游离态分子，对离子使有效活性成分含量降低，另表还有就是对离子的潜在毒性等，因而只有当盐或共晶与游离酸/碱相比拥有显著的优势时，才会选择它们。通常，若是游离酸/碱至少拥有以下不良性质之一，则选择盐或共晶:
?溶化度低
?结晶度低或者无法结晶
?熔点低
?高吸湿性
?生物利用度不好
?化学不不变
?非梦想的固体大局，如隧路水合物或存在互变多晶型（转变温度靠近室温），无水物和水合物互变（转变湿度在日常湿度领域）
?知识产权问题
分歧的开发阶段能够进行分歧的筛选工作，建议在临床前的药学钻研（对照品、标样的合成与标化前）确定盐型和热力学不变晶型。在药物进行IND申报前确定盐型，由于分歧的盐型属于分歧新化学实体（NCE），在钻研后期进行盐型转变，可能要面对杂质谱的变动、造剂处方的重新开发和不变性的重新调查，甚至临床方面的桥接，如毒理桥接，生物等效性桥接等。晶型的筛选及最终确定则是紧随着盐型筛选工作，但必要把稳的是NCE从研发到上市可能必要经过多轮的晶型筛选。
临床前阶段的晶型筛选是为了急剧确定后续造剂开发所用的晶型，使用该晶型加快临床样品研发及出产。随着产品工艺开发的深刻，还有可能必要在临床I期或是临床II期阶段，必要进行更宽泛的筛选。首先是出于专利申请的思考；更重要的是利用这段空档功夫查看有无更不变的晶型。
由于临床前阶段API的量和纯度，限度了无法在该阶段实现宽泛的晶型筛选，且多晶型的出现受化合物纯杜装响，若基于临床I期/II期的拥有代表性且化合物纯度更高的批次，对肇始物进行筛选，则可能会找到更不变的晶型。杂质能够通过影响成核和成长速度来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学不变性。因而，用早期批次的仍含有很多杂质的原料药进行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次进行的筛拔获得分歧的了局。在出格糟糕的情况下，在初步筛选中可能没有发现优势的固态大局。因而，建议用最终GMP出产的一批拥有待上市产品的杂质特点原料药，至少反复有限的多晶型筛选。
以什么样品的固态大局进行开发（热力学不变晶型或亚稳晶型）：通常是选择热力学不变晶型开发，由于在没有溶剂和湿度的情况下，室温下热力学不变的晶型是唯一保障不会转晶的晶型。当然这不是绝对的情况，好比以下原因，可能会选择亚稳晶型开发。
?不变晶型的溶化度和生物利用度太低
?所需高溶化速度的速释剂
?分歧的多晶型物拥有分歧的机械机能，例如硬度、粉末流动性、可压缩性和粘合强度。一个驰名的例子是对乙酰氨基酚，其中热力学不变大局（单斜晶型 I）不能压造成不变的片剂，而亚稳型 II（正交晶型）能够，由于它在塑性变形方面阐发出更有利的个性。
?不变晶型造作难题
?IP问题
?由于拓扑化学成分，热力学不变晶型的化学不不变性定
药物固态开发，开发到什么水平，开发的质量若何评估，通常只必要问自己以下几个问题：那种晶型应该用于开发，这种晶型是否可能靠得住的出产出来，若何确保在配方和产品的保质期内不发生不仅愿发生的变动?若是以上问题都能很好的回答，那么，祝贺你，你开发的固体状态根基没问题。
?药物开发必须全面筛选和充分评估药物的多晶型景象，确定优势盐型和优势晶型，以助药品在临床上实现最佳阐发。
?在新药开发的过程中，药化阶段确定PCC之后，急剧拿到足够用于固态钻研样品，尽快确定开发的优势盐型和优势晶型有利于推动药物IND阶段的研发进度，加快IND申报。
?若何宽泛地发展固体状态的筛选是一个难题的决定。极度宽泛的筛选会获得更好、更安全的产品和宽泛的专利；，同时增长开发成本。筛选的规划设计至关重要，以至少的尝试工作，索求出尽可能多的大局。
?无论进行多么彻底的筛选，依然存在一个不成预防的问题:是否真的找到了最不变的大局 ？没有科研人员或专家学者可能给出100%确信的答案，由于亚稳态晶型可能在相对较长的功夫内维吃熹动力学不变性。
?从统计学的角度来说，盐型/晶型不发生扭转，险些不存在，更不切合热力学法规药物固态研发团队工作的主题在于：尽可能削减盐型/晶型在后期开发中发生扭转的风险。
[1] Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol. 192
[2] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development
[3] Pharmaceutical Salts and Co-crystals
[4] Crystallization of Organic Compounds
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