早期药代动力学

早期药代动力学钻研是药物发现的重要组成部

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服务项目

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  放射性ADME钻研
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服务内容

• 体表药代动力学
  吸收：Caco-2渗入性跨膜转运试验（Caco-2药物转运试验、P-gp药物转运试验、BCRP药物转运试验、OATs/OCTs/OATPs等）散布：蛋白结合率 (血浆/组织/微粒体)全血/血浆分配试验代谢：代谢不变性 (肝微粒体不变性试验、S9 不变性试验、肝细胞代谢不变性试验、血浆和全血不变性试验)基质不变性：血浆、组织缓和冲液体表代谢物分析和鉴定(代谢产品揣摩、确证
  ；代谢蹊径揣摩、确证)药物-药物相互作用：细胞色素 P450 (CYP) 抑造（IC₅₀ 和 TDI）P450酶诱导酶表型分析：I 期和 II 期酶（重组酶和化学抑造）理化性质（亲脂性、溶化性测试）体表毒性（hERG test、Mini-Ames）急剧筛选
• 体内药代动力学
  幼鼠/大鼠/豚鼠/兔/犬/幼型猪/食蟹猴静脉/皮下/透皮/肌肉/腹腔/口服/舌下/鼻腔/玻璃体/鞘内注射给药静脉插管/输液泵/胆管插管盒式给药/陆续微量采血多周期交叉BE/处方筛选组织散布/血脑樊篱通透性Kp,uu（体内部门）渗出钻研/体内代谢产品鉴定体内药物相互作用荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H象征同位素药物PK/组织散布/物料平衡大动物猴/犬B超疏导下肝脏活检大动物猴/犬肌肉活检急剧筛选

服务平台

• 以Sciex/Waters/Shimadzu超高效液相-三重四级杆串联质谱系统（UHPLC-MS/MS）、Thermo Q Exactive HF-X四级杆/超高场嘎凤叶变换离子阱高分辨质谱为代表的幼分子分析仪器平台
  ；  以MSD高通量多蛋白检测仪、Luminex液相芯片蛋白分析系统、Gyrolab纳升级微流控免疫分析工作站、Applied Biosystems实时荧光定量PCR系统为代表的大分子分析仪器平台
  ；  以Covaris AFA自适应聚焦声波高机能样品处置系统、KingFisher Flex全自动磁珠提取纯化系统、Lysera高效样品破碎仪、TurboVap高速样品浓缩仪为代表的样品前处置平台
  ；  由Thermo/Panasonic超低温冰箱、SensaTronics温度监控系统、Watson LIMS尝试室信息治理软件组成的样品治理平台。

案例

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FAQs

• 早期DMPK钻研的重要性？

  1991 年的数据显示，高达 40% 的新药在临床阶段失败的原因与其 DMPK 个性有关。而到了 2000 年，由于各大造药公司将 DMPK 钻研提前至早期阶段，后期失败率已大幅降低至 10% 以下。这批注，早期发展 DMPK 钻研对于提升新药研发的成功率拥有重要意思。

  早期 DMPK 钻研的作用蕴含：

  （1）早期药代动力学试验能够低成本、短周期对新药研发项目进行风险—收益评估
  ；

  （2）领导先导化合物的优化及临床候选化合物的筛
  ；

  （3）通过模型和尝试预测人体的药代动力学（PK）特点。

• 梦想的DMPK个性有哪些？

  （1）吸收齐全（以被动吸收为佳），生物利用度>50%，且个别差距
  ；

  （2）AUC与剂量呈线性关系，PK/PD 有关性明确
  ；

  （3）药物能迅速散布至靶器官，且不在非靶器官中蓄积
  ；

  （4）血浆蛋白结合率（PPB）＜90%，且不受药物浓度或功夫影响
  ；

  （5）血浆断根率（CL）＜30% 肝血流量（Qh），并通过多种蹊径断根
  ；

  （6）春秋、种族、性别及疾病状态对 CL 的影响较
  ；

  （7）代谢产品数量有限，且不产生反映性代谢产品
  ；

  （8）不抑造或诱导重要药物代谢酶与转运蛋白，不受食品影响
  ；

  （9）人体解除半衰期（T1/2）＞6 幼时，有利于降低给药频率、提高患者顺从性。

• 六大早期DMPK钻研的类型？

  （1）代谢产品筛查与鉴定：蕴含体表尝试、体内尝试及 GSH trapping
  ；

  （2）代谢不变性钻研：蕴含微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血
  ；

  （3）蛋白结合钻研：蕴含血浆、脑组织、微粒体蛋白、胎牛血清（FBS）及红细胞—血浆分配比
  ；

  （4）渗入性与转运钻研：常用模型蕴含 Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP 细胞，以及 OATs/OCTs/OATPs 等转运体
  ；

  （5）体表代谢性药物相互作用（DDI）钻研：涉及 P450 抑造/TDI、P450 诱导/PXR 及代谢酶表型分析
  ；

  （6）体内药代动力学（PK）钻研：

  ---涵盖多物种、多种给药方式/蹊径
  ；

  ---蕴含陆续采血、交叉采血及单点采血设计
  ；

  ---钻研内容涉及血脑樊篱（BBB，匀浆/脑脊液 CSF）、组织散布
  ；

  --- 渗出钻研（BDC）及体内 DDI（ABT）。

• 动物体内PK试验中，断根率(CL) > 肝血流量( Qh)要若何诠释？

  （1）肝脏固然是重要的药物代谢器官，但不是唯一的药物解除蹊径，还有肾解除等
  ；

  （2）药物在血液中不不变，其断根不愿定齐全依赖肝脏代谢
  ；

  （3）某些情况下，当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度时，真实断根率的推算不能用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度
  ；

  （4）个别情况下，肺的代谢或摄取可能占据重要作用。

• 在我国申报IND前应该实现哪些In Vitro的PK试验？

  （1）血浆蛋白结合试验（PPB）：凭据 2014 版《临床前药代动力学钻研领导准则》，试验需设计 N=3，并关注浓度依赖性和种属差距
  ；

  （2）体表代谢钻研（Metabolic Stability/MetID）：重点关注种属差距，为体内 PK 钻延注毒理学评价及种属选择提供参考
  ；

  （3）体表药物相互作用（DDI）钻研：蕴含 P450 抑造与诱导（数据分析可参考 FDA 指南：DDI 2006 Draft 和 2020 In Vitro DDI），以及酶表型（CYP/Non-CYP 代谢蹊径）鉴定
  ；

  （4）转运体钻研（Transporter Substrate Assessment & Inhibition）：重要转运体蕴含 Caco-2、P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3 和 OCT2。

• 在我国申报IND前应该实现哪些In Vivo PK试验？

  在我国申报 IND 前需实现的重要 In Vivo PK 试验：

  （1）生物利用度（BA）步骤开发、PK 预尝试及 BA 步骤验证
  ；

  （2）通例PK试验
  ；

  （3）组织散布试验
  ；

  （4）渗出试验（物质平衡）。

• 新利luck18的临床前DMPK服务能力

  （1）占有超过20年的技术与项目经验
  ；

  （2）每年实现约20个新药的临床前DMPK申报钻研
  ；

  （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛
  ；

  （4）提供PK/PD一站式服务
  ；

  （5）具备抗体及ADC的临床前DMPK钻研能力
  ；

  （6）占有同位素药代钻研的专业技术平台。

有关尝试室

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