镇痛药效评价

当前临床对疼痛的常见分类如下：
（1）凭据持续功夫可分为急性和慢性
；
（2）凭据发生原因可分为创伤性、炎症性、神经性等
；
（3）凭据受损神经可分为周围神经痛或中枢神经痛
。

在临床前钻研阶段，应基于对临床疾病阐发和病理的理解，针对分歧疾病机造介导下的疼痛阐发成立相应动物模型，使用合理的行为丈量步骤针对性评估，并钻研其生理、激素、生化和行为扭转
。

镇痛药效评价模型旨在仿照分歧的临床疾病，钻研其潜在机造和医治步骤，并丈量可能评估疼痛履历的多个环节，蕴含反射性痛觉过敏丈量、疼痛的感触和感情维度以及疼痛对职能和生涯质量的影响等
。

啮齿动物的疼痛模型^[1]

新利luck18镇痛药效评价模型

目前，新利luck18已成立了急性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛的模型，并开发了多种诱导与临床疼痛综合征有关的各类疼痛表型的常用步骤，以及评估疼痛的重要行为测试步骤
。这些模型均已通过验证且能有效地测试候选药物
。

01 热板试验

热板试验是一种宽泛用于啮齿动物痛觉评估的试验步骤
。将啮齿动物放在一个用玻璃容器封关的热板上，纪录它们做出反映（如发声、舔爪子或举起爪子，多选取舔足作为痛反映指标）所需的功夫，即得出对热有关疼痛作出反映的埋伏期
。

热板反映有高位中枢参加，该试验的利益是客观、可量化、可反复进行且不会引起炎症，可能深刻相识疼痛反映和疼痛耐受性的水平，适合评估幼鼠肢体活动的反馈，上皮层组织对有害刺激的反映等
。

新利luck18案例：热板试验

02 醋酸扭体试验

扭体试验是一种通过化学刺激诱发急性炎症性疼痛的步骤
。向幼鼠腹腔注射刺激性物质（如苯醌、缓激肽、乙酸等）诱发疼痛，观察并纪录尝试动物的扭体反映，来评估表周镇痛药物的疗效（Koster et al., 1959）
。

该步骤操作轻便、敏赣注反复性好，常用于评价中枢和表周镇痛药物
。

新利luck18案例：醋酸扭体试验

03 福尔马林致痛模型

福尔马林试验被宽泛利用于钻研化学刺激诱发急性和持续性疼痛
。啮齿动物的福尔马林试验是一种有效靠得住的痛觉模型，对各类镇痛药物都很敏感
。在啮齿动物后爪经皮下注射福尔马林溶液，诱发与浓度成正比的疼痛反映，可阐发为两个时相
。

? I相：在注射福尔马林后立即发生急性反映，直接激活了低级传入感触神经元，可持续约5~10分钟
。I相疼痛重要是刺激C纤维所致，非甾体类抗炎药对其没有作用
；
? II相：可能反映传入背角内里枢神经系统神经元敏化的综合效应，可在注射后的10~60分钟左右持续发生
。II相疼痛反映有炎症机造参加，神经性镇痛药和非甾体抗炎药对该阶段疼痛反映都有镇痛作用
。

与其他模型相比，福尔马林模型尝试拥有以下优势：福尔马林注射后立即引起C纤维自觉活动剧增，经急剧传递致脊髓投射神经元，继以第二相传入发作，反映为宽泛背角神经元激活，引发疼痛
。该刺激可持续诱导动物产生痛觉行为，而非在不受约束的动物身上产生瞬时痛觉行为，能够更精确地评估镇痛剂的起效功夫和持续功夫，还能够分辨中枢性镇痛剂和炎症性镇痛剂
。

新利luck18案例：福尔马林致痛模型

04 齐全弗氏佐剂致痛模型

齐全弗氏佐剂（Complete Freund's Adjuvant, CFA）是一种细菌抗原乳化剂，可诱导细胞介导的免疫应答，推进免疫球蛋白的产生，引起注射部位的组织炎症和细胞因子开释
。CFA能仿照类风湿性关节炎等炎症性病变，且在大鼠和幼鼠中均拥有很高的重现性
。CFA含有脂蛋白、糖脂和肽聚糖，可被抗原呈递细胞通过模式鉴别受体鉴别
。CFA可诱导表周和中枢的痛觉神经元的敏化，从而导致疼痛症状
。例如对热刺激和机械刺激的痛觉过敏和异动症
。

CFA诱导的表周炎症性疼痛模型会产生一种持续性炎症状态，可用于钻研慢性炎症性疼痛的潜在机造
。

新利luck18案例：CFA致痛模型

05 胶原诱导的关节炎模型

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是最常见的慢性炎症性疾病之一，特点是慢性关节炎症、滑膜肥厚、软骨和骨质逐步粉碎，导致关节疼痛甚至严重残疾
。临床症状蕴含关节疼痛和活动难题,对患者的生涯和工作造成负面影响，并引发生理问题
。RA的动物模型对于钻研体内发病机造和确定抗RA药物的疗效至关重要
。

在从前几十年中，很多啮齿类动物关节炎模型已被评估为潜在抗RA药物评价的模型，建模步骤也相对成熟
。其中，胶原诱导的关节炎（Collagen Induced Arthritis, CIA）和RA在临床前、病理学和免疫学等方面的类似性，使其成为钻研和利用最宽泛的尺度模型
。在CIA模型中，关节炎的发展和严重水平通过基于表周关节肿胀和发红的临床评分系统来评估，其疼痛反映也是其重要症状之一
。

新利luck18案例：CIA关节炎疼痛模型

06 坐骨神经分支选择性危险模型

周围精神病理性疼痛是一种严重的慢性疼痛，致病成分多样，在分歧部位、分歧功夫、分歧疾病状态下阐发出多种分歧的机造
。

坐骨神经分支选择性危险（Sciatic Nerve Injury, SNI）模型是在啮齿类动物的坐骨神经高处结扎，仿照表周精神病理性疼痛的症状，评估作用于表周神经痛的镇痛药物
。

新利luck18案例：坐骨神经分支选择性危险（SNI）模型

07 手术隐语疼痛模型

术后疼痛（Postoperative Pain, POP）是一种急性中伤性疼痛
。这种短暂但强烈的疼痛不仅会严重减弱患者的行动能力并延缓康复，如未能实季节造，还可能发展为术后慢性疼痛(Chronic Post-surgical Pain, CPSP)，其性质也可能转变为精神病理性疼痛或混合性疼痛
。

阿片类药物是目前针对POP的重要医治伎俩，但鉴于其成瘾性，急需更多非阿片类疼痛医治药物进入临床
。为了开发医治POP的最佳疗法并降低CPSP的严重水平和/或发生率，必须明确其疾病机造
。

在临床前钻研阶段，POP的黄金尺度是足底隐语模型（Brennan et al.,1996），并通过Von Frey法测试隐语术后的痛觉行为
。大鼠和幼鼠急性隐语痛模型均可利用于钻研导致术后疼痛的分子、细胞和生理机造，并为其新药的研发提供靠得住的评价步骤
。

新利luck18案例：隐语疼痛模型

08 糖尿病神经痛模型

糖尿病是一种以高血糖为特点的代谢性疾病，糖尿病周围精神病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）则是糖尿病最常见的慢性并发症之一
。DPN的特点是周围神经从远端到近端逐步退化，从而导致感触症状的异常，蕴含疼痛、虚弱和/或感触失落
。成立相宜的体内钻研模型对于钻研DPN病理机造和开发新的医治战术至关重要
。·

在啮齿类动物中成立糖尿病精神病变模型的三种重要战术为：化学诱导、营养诱导和遗传建饰
。目前，部门糖尿病大鼠和幼鼠模型可能观察到与DPN有关的神经危险
。

新利luck18案例：糖尿病神经痛模型

09 化疗痛模型

化疗诱导的周围精神病变（Chemotherapy-induced Painful Neuropathy, CIPN）是常见且严重的临床问题，其水平及预后与单次和累积药物剂量有关，常见于使用化疗药物医治后（如铂类药物、长春碱类、紫杉醇类、沙利度胺、蛋白酶体抑造剂和表蒽醌类药物）
。周围精神病理性疼痛是重要副作用之一，可出现麻木、刺痛、持续/自觉疼痛、对机械和/或冷刺激过敏等症状
。

通过反复注射化疗药物（蕴含紫杉醇、长春新碱等），能够在啮齿动物身上再现类似于人类化疗造成的疼痛行为，从而成立CIPN的啮齿动物模型
。诱导的精神病变阐发为较低的机械痛阈值、冷敏感性以及协调性和平衡能力降落
。

新利luck18案例：化疗痛模型

参考文件：

[1] Adriana Domínguez-Oliva, et al. The neurobiology of pain and facial movements in rodents: Clinical applications and current research. Front Vet Sci. 2022 Sep 29:9:1016720. doi: 10.3389/fvets.2022.1016720.
[2] Amanda Gunn, et al. The influence of non-nociceptive factors on hot-plate latency in rats. J Pain. 2011 Feb;12(2):222-7. doi: 10.1016/j.jpain.2010.06.011.
[3] Colleen R McNamara, et al. TRPA1 mediates formalin-induced pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Aug 14;104(33):13525-30. doi: 10.1073/pnas.0705924104.
[4] Carlos Minoru Omura, et al. Decrease of IL-1β and TNF in the Spinal Cord Mediates Analgesia Produced by Ankle Joint Mobilization in Complete Freund Adjuvant-Induced Inflammation Mice Model. Front Physiol. 2022 Jan 14:12:816624. doi: 10.3389/fphys. 2021.816624.
[5] Anne-Laure Mausset-Bonnefont, et al. Arthritis sensory and motor scale: predicting functional deficits from the clinical score in collagen-induced arthritis. Arthritis Res Ther. 2019 Dec 4;21(1):264. doi: 10.1186/s13075-019-2047-z.
[6] Ashley M Cowie, et al. A Mouse Model of Postoperative Pain. Bio Protoc. 2019 Jan 20;9(2): e3140. doi: 10.21769/BioProtoc.3140.
[7] Phillipe D O'Brien, et al. Mouse models of diabetic neuropathy. ILAR J. 2014;54(3):259-72. doi: 10.1093/ilar/ilt052.
[8] Holly L Hopkins, et al. Chemotherapy-induced painful neuropathy: pain-like behaviours in rodent models and their response to commonly used analgesics. Curr Opin Support Palliat Care. 2016 Jun;10(2):119-128. doi: 10.1097/SPC.0000000000000204.